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がんに対する免疫チェックポイント阻害剤の適応拡大は?オプジーボとキイトルーダの最新情報

免疫チェックポイント阻害剤 

最近、オプジーボやキイトルーダをはじめとする免疫チェックポイント阻害剤の効果と安全性が認められ、さまざまながんに対して使用可能となってきました。

いくつかのがんでは、免疫チェックポイント阻害剤によって従来の抗がん剤治療よりも大幅に生存期間が延長する効果が示され、これまで打つ手のなかった進行がん患者さんにとって新たな希望となっています。

そこで、今回はこの免疫チェックポイント阻害剤の適応拡大の現状について紹介します。

がんに対する免疫チェックポイント阻害剤の適応拡大


免疫チェックポイント阻害剤とは?

免疫チェックポイント阻害剤とは、免疫細胞に対するブレーキ(免疫チェックポイント)を解除する薬剤のことです。

われわれの体には、もともとがん細胞を取りのぞく免疫監視(めんえきかんし)システムがそなわっています。そして、がん細胞を攻撃するのがNK細胞やT細胞といった免疫細胞なのです。

ただし、免疫細胞には、みさかいなく攻撃したり暴走しないように「一次休戦のスイッチ」である免疫チェックポイント機構というものがあるのです。この免疫チェックポイントのひとつが、免疫細胞が持っているPD-1という鍵穴と、がん細胞が持っているPD-L1およびPD-L2という鍵なのです。

がん細胞は、免疫細胞からの攻撃を逃れるために、PD-L1およびPD-L2というタンパク質(鍵)を出し、これが免疫細胞のPD-1(鍵穴)と結合すると、一次休戦のスイッチが入り、免疫細胞の働き(がん細胞に対する攻撃)が抑制されます。

抗PD-1抗体であるニボルマブ(オプジーボ)ペムブロリズマブ(キイトルーダ)は、簡単に言うとPD-1にふたをする薬であり、先回りしてこの免疫細胞のPD-1に結合することで、がん細胞が出すPD-L1、PD-L2との結合をじゃまします。

これにより、免疫細胞の一次休戦のスイッチを解除し、がんに対する攻撃を持続的に活性化することができると考えられています。

また、最近では抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブも登場し、実際に非小細胞肺がんに対して申請中です。

ニボルマブ(オプジーボ)とペムブロリズマブ(キイトルーダ)の適応拡大

現時点(2017年5月)でのオプジーボとキイトルーダの適応承認および申請状況をまとめます。

オプジーボの適応疾患


オプジーボは、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、および頭頸部がんに対する適応が承認されています。また、胃がんに対しては申請中です。

●悪性黒色腫(承認)
●非小細胞肺がん(承認)
●腎細胞がん(承認)
●ホジキンリンパ腫(承認)
●頭頸部がん(承認)
●胃がん(申請中)

キイトルーダの適応疾患


キイトルーダは、悪性黒色腫、非小細胞肺がんに対してすでに承認されており、ホジキンリンパ腫および尿路上皮がんに対しては申請中です。

●悪性黒色腫(承認)
●非小細胞肺がん(承認)
●ホジキンリンパ腫(申請中)
●尿路上皮がん(申請中)

また、オプジーボおよびキイトルーダは他のがんに対しても臨床試験でその有効性を評価中です。

今後さらに適応疾患(がんの種類)が増えることは確実です。

オプジーボとキイトルーダの適応拡大競争から目が離せません。


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がん医療の本質とは?「がん治療革命」を読んで

がん医療の本質とは

現在のがん医療はエビデンスが優先され、臨床試験で少しでも長生きすることや、腫瘍が縮小することが治療の成功とされます。
しかし、本当にそれが患者さんの幸せにつながるかどうかは疑問です。
たとえ腫瘍が縮小し、数ヶ月間長生きできたとしても、きつい副作用によって生活の質(QOL)が損なわれるようであれば、意味がないのではないでしょうか?
現在の医療は本当に患者さんのためになっているのでしょうか?

私の大学の恩師である森崎 隆先生の書著「がん治療革命」から、未来のがん医療のありかたについてのすばらしい意見を紹介します。

医師の考える医療の質と、患者が求める医療の質


森崎先生は、この本の中で、「未来のがん治療」について次のように述べています。

もし「生存期間X生活の質(QOL)」が計算できると仮定すれば、多くの人はこちらを評価してもらいたいはずです。

不快な症状の有無や程度、食事や排せつ、睡眠など、人間の基本的な機能や様々な不安もQOLと関連します。
また、幸福感など、よい意味でのQOLも評価せねばなりません。

完治の難しい患者さんの側からすれば、生存期間とがんの縮小の度合いだけを見るのではなく、QOLを考慮した治療の質の評価基準を検討してもらいたいはずです。

QOLは多少損なわれても、できるだけ長生きしたいという方、QOLを良好に保てれば延命期間は短くてもよい方、そういう多様性が求められるはずです。

医療が本当に患者の立場に立つものであれば、エビデンスも重要ですが、自分の人生をいかに送るか、そしていかに締めくくるかという様々な個人の考えも考慮した、多様な選択肢が必要と考えられます



全く同感です。

最先端の抗がん剤、分子標的薬、免疫療法・・・
医療は日々進歩し、確かに生存期間は延長していますが、はたして患者さんの幸福度はあがっているのでしょうか?

これからのがん医療は、がんの治療効果だけを追求するだけではなく、患者さんの人生観・価値観の多様性も大事にしていくべきだと思いました。


がん治療革命: 未来への提言



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がんの治療法選択:標準治療と非標準治療、どちらを選ぶべきか?

標準治療と非標準治療

自身のブログ「KOKORO.」で、ステージ4の乳がんであることを明かし、今なお闘病中の小林麻央さん(37)。

彼女が最初の乳がん診断後、医師のすすめる標準治療(手術)を拒み、1年半にもわたり非標準治療を受けていたという情報があります。

また、この非標準治療によって病状はさらに悪化し、抗がん剤と手術という標準治療を受けることになったそうなのです。

標準治療と非標準治療、どちらを選択すべきなのでしょうか?

標準治療、非標準治療とは


まず、標準治療と非標準治療とはどういう意味でしょうか?

がん情報サービスによると、

標準治療とは、科学的根拠に基づいた観点で、現在利用できる最良の治療であることが示され、ある状態の一般的な患者さんに行われることが推奨される治療をいいます。

一方、推奨される治療という意味ではなく、一般的に広く行われている治療という意味で「標準治療」という言葉が使われることもあるので、どちらの意味で使われているか注意する必要があります。

なお、医療において、「最先端の治療」が最も優れているとは限りません。最先端の治療は、開発中の試験的な治療として、その効果や副作用などを調べる臨床試験で評価され、それまでの標準治療より優れていることが証明され推奨されれば、その治療が新たな「標準治療」となります。


とのことです。

要するに標準治療とは、科学的根拠(エビデンス)に基づいた最も効果的な治療法ということになります。

一方、非標準治療とはどんな治療なのでしょうか?

非標準治療とは、標準治療以外のすべての治療法のことを指し示すと思われます。

例えば、保険適応外の抗がん剤、先端医療として位置づけられている粒子線治療なども非標準治療に含まれると考えられます。
さらに健康食品やサプリメント、鍼・灸、マッサージ療法、運動療法、心理療法などの補完代替療法も含まれるかも知れません。

これらの治療は、標準治療に比べて効果が劣る、あるいは現時点では標準治療よりも効果が高いことが証明されていない治療法ということになります。

一方で、体に対する負担(侵襲)が少ない治療法が多いこともあり、患者さんによっては非標準治療の方が効果的である可能性もあるのです。

どちらを選ぶべきか?


さて、標準治療と非標準治療、どちらを選ぶべきでしょうか?

非常に難しい問題です。

標準治療がいつもベストな治療とは限りませんし、絶対に効果があるわけではありません。一方で、非標準治療には効果自体がきちんと証明されていないものの、実際に効いたという症例が存在することは否定できません。

つまり、一概にどちらがいい、悪いとは言えません。

がんの治療には、患者さんのがんの進行度(悪性度)、体力、人生観など、いろいろなことが関係してきます。

麻央さんは標準治療を拒み、非標準治療を選んだとされています。芸能人に限らず、非標準治療(特に、先端医療)の方を選ぶがん患者さんは意外と多いのです。

その理由には、非標準治療に対する過度の期待があると思います。例えば、”最先端のがん治療”と聞けば、従来の治療よりも効果が高いと誤解してしまう患者さんがいてもおかしくありません。

しかし、先ほどのがん情報サービスの説明にもあったように、「最先端の治療」が最も優れているとは限りません。

個人的には、まずは標準治療を第一に考え、どうしても自分の信念や人生観にそぐわない場合には非標準治療を考慮する、というスタイルがよいのではないかと思います。

あるいは、標準治療と非標準治療を組み合わせる方法もあります。例えば、通常の抗がん剤治療を受けながら、(保険適応外の)免疫療法を追加するといった方法です。実際にこのような患者さんは結構いらっしゃいます。

いずれにしても、最終的にがんの治療法を決めるのは患者さん自身です。

がん治療で後悔しないために!


後悔しないがん治療

麻央さんは9月4日のブログで次のように後悔の念を綴っています。

私も
後悔していること、あります。

あのとき、
もっと自分の身体を大切にすればよかった
あのとき、
もうひとつ病院に行けばよかった
あのとき、
信じなければよかった
あのとき、、、
あのとき、、、



がんの治療で後悔しないためには、とにかく納得がいくまで治療法について説明をうけ、調べること。

できるだけ多くの病院、医師を探すこと。

そして、人に頼るのではなくて、自分で治療法を選ぶこと。

最後に、自ら37の病院・医師をまわり、非標準治療である陽子線治療を選択し、がんを克服した福島正伸さんのことばを紹介します。

ガンに関しては医師の言うことがみな違っていた。
どの医師にもガンを治すために真剣に研究している治療法がある。
そして、その治療法を勧めてくれるのだが、それぞれに長短があり、副作用や後遺症が起こるものがあったり、時間がかかるものもある。
つまり、これが正解という治療法はないのだ。
自分の価値観や信念に合わせて、最後は自分で判断するしかない。
まさに、自分という人間の生き方が試される病気だと思った。







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免疫チェックポイント阻害剤オプジーボ腎細胞がんに適応拡大

免疫チェックポイント阻害剤

免疫チェックポイント阻害剤は、がん治療を変える画期的な抗がん剤として大変期待されています。

今までの免疫治療と違い、免疫細胞のブレーキをはずし、がんに対する攻撃力をキープする作用があります。

免疫チェックポイント阻害剤オプジーボは、これまで悪性黒色腫(皮膚がん)、非小細胞肺がんに対して使われていましたが、2016年8月、腎細胞がんの患者さんへの適応追加が承認されました。

オプジーボは、これまでの抗がん剤が効かなかったり、他に治療法のなかった腎細胞がんの患者さんにとって新たな希望となる可能性があります。

さて、免疫チェックポイント阻害剤とはどんなくすりなのでしょうか?

ヒト型抗ヒト PD-1モノクローナル抗体ニボルマブ


人のからだには、もともとがん細胞を異物(よそ者)として認識し、退治する免疫細胞がいます。がんの治療には、この免疫細胞のはたらきが非常に重要です。

一方、免疫細胞には暴走しないようにブレーキがあります。このブレーキのひとつが、免疫チェックポイント分子PD-1(programmed cell death-1)と呼ばれる「カギ穴」です。

活性化した免疫細胞の表面にあるカギ穴PD-1に、PD-L1というカギが結合すると、免疫細胞にブレーキがかかり、がん細胞に対する攻撃をやめてしまうのです。がんは巧みにこの仕組みを利用し、免疫細胞の攻撃から逃れているのです。

ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体ニボルマブ(商品名オプジーボ)は、このPD-1に結合することで、PD-1とPD-L1の結合を阻害します。これにより、免疫反応にかかっていたブレーキを解除することができ、がんを抗原とする抗原抗体反応を強くし、がん細胞の増殖を抑制すると考えられています

このニボルマブは免疫力を高めることにより悪性腫瘍を攻撃する全く新しいタイプの抗がん剤であり、世界的な革命技術として、アメリカの科学雑誌サイエンスの2013年のブレークスルー・オブ・ザ・イヤー」のトップに輝きました。

オプジーボが腎細胞がんに適応拡大


オプジーボのこれまでの適応は、根治切除不能な悪性黒色腫、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌でしたが、新たに3つ目の適応「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」が加わります。

オプジーボの適応疾患
■悪性黒色腫
■非小細胞肺がん
■腎細胞がん


オプジーボの臨床試験では、血管新生阻害剤の治療歴を有する根治切除不能又は転移性の腎細胞がん患者に対して、世界で初めて全生存期間の延長を示すことに成功したとのことです。

日本を含む地域で実施された第三相臨床試験において、分子標的薬であるエベロリムス(アフィニトール)と比較して、オプジーボ使用群は優位な全生存期間の延長を示しています。

このように、オプジーボは腎細胞がんに対する新たな治療薬として効果が大変期待されています。

免疫チェックポイント阻害剤の将来


今後は、オプジーボをはじめとした免疫チェックポイント阻害剤の適応が、さらに拡大されることが期待されています。
現在日本においても以下のがんで第三相試験(あるいはすでに申請中)が行われており、近い将来承認される可能性があります。

●ホジキンリンパ腫    
● 頭頸部がん      
● 胃がん         
● 小細胞肺がん      
● 肝細胞がん      
● 食道がん        
● 膠芽腫         
● 尿路上皮がん 


このように、今後、多くのがん患者さんに使われるようになることが期待されています。
しかし一方で、薬価(くすりの値段)が非常に高いため、適応拡大にともない医療費の高騰が問題となっており、薬価の引き下げなどの対策が行われています。

いずれにしても、過度の期待は禁物ですが、これまでの抗がん剤では効果のかなった患者さんにとって、新たな福音となることは間違いないでしょう。



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変わる膵がんの抗がん剤治療:S-1(ティーエスワン)が術後の標準治療に!

膵がん

膵がん(膵臓がん)は、たとえ切除手術ができたとしても、術後に再発や転移することが多いため、ほぼ全例で術後に補助化学療法(抗がん剤治療)が行われています。

これまではゲムシタビン(ジェムザール)という点滴の薬が主体でしたが、今回、日本における大規模な臨床試験の結果、この標準治療が変わるような驚くべき結果が報告されました。


JASPAC-01試験


日本において、膵がんの術後補助化学療法として、ゲムシタビンとS-1(ティーエスワン)という飲み薬の効果を比較した臨床試験の結果が、2016年6月2日のLancet誌オンライン版に掲載されました。

この試験(JASPAC-01試験)では、2007年4月から2010年6月にかけて、日本国内の33か所の医療機関において切除手術を受けた膵がん患者385例を対象とし、術後にゲムシタビンを投与するグループ(190例が解析対象)とS-1を投与するグループ(187例)に無作為(ランダム)に分けて治療成績(予後)を比較しました。

その結果、生存期間の中央値はゲムシタビン群で25.5ヶ月であったのに対し、S-1群ではなんと46.5ヶ月およそ倍近く生存したとの結果でした。

また、5年全生存率はゲムシタビン群で24.4%であったの対し、S-1群は44.1%と非常に高く、死亡ハザード比は0.57(ゲムシタビンと比べ、死亡リスクが43%も減少)でした。(下図)。

JASPAC01全生存期間

つまり、S-1単独による治療が、これまで標準治療であったゲムシタビン単独による治療の効果をはるかに上まわったという驚くべき結果でした。

切除ができる患者を対象とした試験とはいえ、膵がんで5年生存率が44%とは考えられないほど良好な結果です。

副作用に関しても、白血球(好中球)の減少や肝機能障害はゲムシタビン群でより多く認め、一方S-1群でより高率にみられたのは口内炎と下痢だけでした。
いずれにしても、S-1群では重大な副作用はみられませんでした


日本における膵がん補助化学療法


この結果を受け、現在では膵がんの術後補助療法の標準治療は、S-1単独治療となりました。

注射薬のゲムシタビン(3週間毎週投与で1週間休み)と比べ、S-1は飲み薬(4週間連続で内服し、2週間休薬)ですので、外来に通ってもらう頻度も少なくなり、患者さんにとっても楽になりました。

膵臓がんでは、たとえ切除できた患者さんでも、これまでは平均で1~2年程度しか生きることができませんでした。
しかし、S-1により倍の期間、つまり平均4年の生存も期待できるようになりました。
まだまだ満足できる成績ではありませんが、膵がんの治療における大きな進歩だと思います。

いずれにしても、膵がんは早期発見がもっとも重要です

参考文献

Uesaka K., Boku N., Fukutomi A., Okamura Y., Konishi M., Matsumoto I., Kaneoka Y., Shimizu Y., Nakamori S., Sakamoto H., Morinaga S., Kainuma O., Imai K., Sata N., Hishinuma S., Ojima H., Yamaguchi R., Hirano S., Sudo T., Ohashi Y. Adjuvant chemotherapy of S-1 versus gemcitabine for resected pancreatic cancer: a phase 3, open-label, randomised, non-inferiority trial (JASPAC 01). Lancet. 2016;388:248-57.



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プロフィール

佐藤 典宏(さとう のりひろ)

Author:佐藤 典宏(さとう のりひろ)
みなさん、こんにちは!
北九州の大学病院で消化器外科医として働いています。
がん患者さんにとって、少しでも役に立ち、またはげみになる情報をお伝えできればと、ブログを開設しました!よかったら、こちらのサイトもどうぞ↓↓↓

あきらめない!がんが自然に治る生き方
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